Intellia社、HAEとATTRアミロイドーシスに対するCRISPR療法の良好な初期データを報告

Intellia Therapeuticsは9月16日、全身投与のCRISPRベースの候補物質に関する遺伝性血管性浮腫(HAE)とATTRアミロイドーシスに対する2つの臨床試験の中間データを発表しました。

現在進行中のHAEを対象としたNTLA-2002遺伝子編集治療の第1/2I相試験では、各コホートで3人の成人に25mgと75mgの単回投与が静脈内注射で行われた。この治療法は、KLKB1遺伝子の発現をノックアウトすることにより、カリクレインの産生を妨げ、最終的にHAEの発作を予防することを目的としています。

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HAE対象の臨床試験で発作の減少を示す

7月27日のデータカットオフ時点で、これら最初の6人の患者の結果は、NTLA-2002が8週間後の血漿カリクレインの平均減少率を低用量レベルで65%、高用量レベルで92%に抑えたことを示している。

Intellia社は、この減少は、コホートのバイオマーカーの完全なデータが得られた25mg群では少なくとも16週間、75mg群では8週間持続すると述べている。

さらに、25mg投与群では16週目までHAE発作が91%減少し、この群では3人中2人は治療以来発作がなく、3人目は10週目以降発作を経験していません。なお、一次観察期間が終了していない75mg投与群の発作率データは、11月に開催される米国アレルギー・喘息・免疫学会(ACAAI)で発表される予定です。

一方、Intellia社によると、2名の患者はNTLA-2002を取得後、その後中止された予防療法を積極的に受けており、どちらもその後HAE発作を起こしていないとのことです。

初回が異常だったわけではない

レナード氏は、「この中間結果は、NTLA-2002の単回投与が、HAEに伴う衰弱性腫脹発作を永久に予防する可能性があるという我々の確信を裏付けるものです。これは、我々が人体内の標的細胞を正確に編集できることを示唆する歴史上二度目の臨床データの作成となります。」と述べています。

一度目は、昨年、パートナーのリジェネロン社が、in vivo CRISPR/Cas9ベースの治療法NTLA-2001を受けたATTRアミロイドーシスの遺伝性ポリニューロパシー型の患者6人の第1相試験データを発表した時です。

その結果、この治療法の単回投与により、血清中のトランスサイレチン(TTR)濃度を最大で平均87%低下させることができることが実証されました。レナード氏は、今回は心筋症群の患者12名から得られた新たなデータにより、「1回目の投与が異常ではなかった」ことが示されたとのことである。

この試験では、参加者はNTLA-2001を2種類の用量のうち1種類を単回静脈内注射された。Intellia社は、NTLA-2001が1ヵ月後に0.7mg/kgと1.0mg/kgの用量でそれぞれ93%と92%の平均血清TTR減少を「深くかつ持続的に」もたらしたと報告しました。また、これらの減少は観察期間中も持続しており、7月1日のデータカットオフ時点では、患者のフォローアップは2カ月から6カ月に及んでいるとのことである。

安全性プロファイルは?

HAEを対象としたNTLA-2002の試験において、治療上問題となる有害事象は、疲労や輸液関連反応など重症度の低いものがほとんどであり、重篤とされるものはなかった。また、ASTおよびALTの「一過性」グレード1上昇を除き、臨床的に重要な臨床検査所見はなかったと同社は述べています。

一方、NTLA-2001は、すべてのATTRアミロイドーシスコホートにおいて、ほとんどのAEが軽度とされ、概ね良好な忍容性を示しました。Intellia社は、NYHAクラスIIIの患者において、低用量でグレード3の輸液関連反応が1件発生しましたが、消失したと述べています。その後、この用量の安全性をさらに評価するために、このコホートは3人から6人に拡大されたが、同社によれば、このアームでは他にグレード1以上の治療関連AEを報告した患者はいなかったという。

ブルースカイ・シナリオ?

RBC Capital Markets社のアナリスト、ルカ・イッシ氏は、16日に報告された結果を、「ブルースカイ・シナリオ」に近いと評した。Intellia社のデータ発表に先立ち、イッシ氏は、CRISPR技術の魅力の一つは、肝臓などある種の細胞で効果が示されれば、同じ臓器の他の遺伝病に対しても比較的容易にそのアプローチを使えることだと指摘した。「このプラットフォームの汎用性を示すことは、Intellia社だけでなく、遺伝子編集の広い分野にとって非常に重要です」と彼は言う。

株価は下落。他のCRISPR開発企業株も同様に下落

しかし、同社の株価は午前中の取引で12%も下落し、その後いくらか反発した。他のCRISPR開発企業株も同様に下落し、Crispr Therapeuticsは5.6%、Editas Medicineは9.3%の下落を記録している。

米国市場の参入はまだ先

それでもアナリストは、この技術が米国市場に参入するのは何年も先のことだろうと考えており、FDAはまだIntelliaの治療法を米国で試験することを許可していない。

同社は、HAE試験で試験する50mgの3番目の用量を選択し、2023年前半に開始される予定の第2相試験で評価する用量を最大2種類まで選択すると述べている。また、この第2相試験において、米国の臨床施設を含む国や施設の参加を拡大することを想定しています。

ATTRアミロイドーシスの試験については、用量拡大試験において、両群とも0.7mg/kgレベルの固定用量を選択しました。同社は、「第 1相試験を完了させ、米国の患者を対象とした主要な臨床試験に近づけることを期待しています」と述べています。

今回の2つの中間データの発表に関して、CEOのJohn Leonard氏は、この結果を発表し「これらの初期データは重要なマイルストーンであり、当社のゲノム編集アプローチと…モジュール・プラットフォームの検証を継続するものである」と述べています。

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