バイエルとBMS・ジョンソン&ジョンソンが開発中の2つのFXIa阻害剤が第3相を開始予定。ESC2022で発表

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欧州心臓病学会2022(ESC)において、2つの経口FXIa阻害剤が、中間のデータを発表、それぞれ第3相試験を開始する予定であることが明らかになった。

バイエルのアスンデキサン(asundexian)の新しい結果では、出血リスクに大きな影響を与えることなく血栓イベントを減少させることを示唆された。OCEANICプログラムの第3相試験を開始する予定であると述べた。

ブリストル・マイヤーズスクイブとパートナーのジョンソン&ジョンソンのミルベクシアンの新しい結果では、症状がある虚血性脳卒中の再発の相対リスクを約30%削減することを示していることが発表された。

バイエル、アスンデキサンのOCEANICプログラム

バイエル、アスンデキサンのOCEANICプログラムは、最大3万人の患者を対象に、病的血栓形成を予防するアスンデキサンの2つの第3相試験から開始される予定です。OCEANIC-AF試験では、心房細動患者を対象に、ファイザーとブリストル・マイヤーズスクイブがエリキュースとして販売しているアピキサバンとアスンデキサンの比較試験を実施します。被験者登録は本年末に開始される予定です。

OCEANIC-STROKE試験は、非心臓塞栓性虚血性脳卒中またはハイリスク虚血性発作後の患者を対象に、標準抗血小板療法に加えプラセボとアスンデキサンを比較する対照試験となります。

バイエルは、第2相PACIFICプログラムにおいて、プラセボに対して「一貫した安全性の結果」を示したことを受け、アスンデキサンの開発を進めることを決定したものです。

PACIFIC-STROKE試験では、非心臓塞栓性虚血性脳卒中発症後48時間以内の患者1808名を対象に、通常の抗血小板療法に加え、1日1回、10mg、20mg、50mgのアスンデキサン投与群とプラセボ投与群を無作為に割り付けます。

有効性目標に大きな影響なし

ESC2022で発表された結果によると、本試験は主要評価項目で失敗し、6ヵ月後のMRIで検出された隠れ脳梗塞の発症または症候性虚血性脳卒中の再発を複合した結果、用量依存的な減少を示さないことが判明しました。

有効性の主要評価項目は362件で、プラセボの19.1%に対し、アスンデキサン10mg群18.9%、20mg群22%、50mg群20.1%でした。

安全性の主要評価項目である12カ月間の大出血および臨床的に重要でない大出血のリスクは、バイエル社の薬剤では3.9%、プラセボでは2.4%と、アスンデキサンによって有意に上昇することはなかったという。

研究者らは、アスンデキサン50mgがプラセボに対して出血を増加させずに虚血性脳卒中および一過性虚血発作(TIA)の再発を抑制したことを指摘したが、これは二次探索的解析におけるものでした。

一方、同じくESCで発表された無作為化試験PACIFIC-AMIでは、二重抗血小板療法を受けている心筋梗塞患者1601人を対象に、心筋梗塞発症5日以内に同じ用量のアスンデキサンをプラセボと比較評価しています。

バイエルによれば、本剤は用量に依存して第XIa因子の阻害を減少させ、50mgの用量では90%以上の阻害をもたらしたということです。

主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、ステント血栓症の複合でした。この結果は、アスンデキサン10mg群、20mg群、50mg群でそれぞれ6.8%、6.0%、5.5%に認められ、プラセボ群では5.5%に留まりました。

良好な出血プロファイル

John Alexander氏は、「PACIFIC-AMI試験において、アスンデキサンによる出血の増加は、どの用量においても、またプラセボと比較しても有意ではなかった。虚血イベントの有意な減少も認められなかったが、この試験は、臨床的に意味のあるイベントの減少を検出できるほど大規模に設計されてはいない」と述べている。

PACIFIC-STROKE試験に関してAshkan Shoamanesh氏は、両方の第2相試験で「心強い出血データが得られ、アスンデキサンが出血リスクを増加させることなく血栓塞栓イベントを予防する可能性が示唆された。もし確認されれば、アスンデキソンは新しい治療法を提供する可能性があります」と述べています。

ミルベキシアンの第2相AXIOMATIC-SSP試験でも類似のシナリオ

一方、ブリストル・マイヤーズスクイブとジョンソン・エンド・ジョンソンのミルベキシアンの第2相AXIOMATIC-SSP試験データも、ESC2022会議で発表されました。

この試験では、虚血性脳卒中またはハイリスクTIAの既往のある患者2366人を対象に、16倍の用量範囲を持つ5つのレジメンから1つを選択し、1日1回または2回、ミルベキシアンを経口投与するよう無作為に割り付けられました。

主要評価項目は、治療中の虚血性脳卒中または90日後の脳MRIにおける梗塞の発症としています。その結果、ある投与量では有効性の主要評価項目の発生率が数値的に低いことが示されたが、研究者は「明らかな用量反応は認められなかった」と述べています。

主要評価項目の発生率は、ミルベキシアンを25mg1日2回投与した場合18.5%、50mg1日2回投与、100mg1日2回投与ではそれぞれ14.1%と14.7%に低下し、200mg1日2回投与では再び上昇し16.4%になった。プラセボでは16.6%でした。

「ミルベキシアンは、intention-to-treat集団において、200mg 1日2回投与以外のすべての用量で、臨床的虚血性脳卒中のリスクを数値的に低減し、25mgから100mg 1日2回の用量では、プラセボに対して約30%の相対リスク低減を示した」と研究グループは述べています。

一方、大出血の発生率は、投与量に応じてミルベキシアンで0.6%から1.6%となり、「全体的に低い」としました。50mg1日2回以上の用量群では、主に消化管出血の「中等度の増加」が観察されたものの、明らかな用量反応は認められませんでした。

プラセボ投与群に対して症候性頭蓋内出血などの重篤な出血の増加は認められず、いずれの群においても致死的な出血は認められませんでした。

治験責任医師であるMukul Sharma氏は、「虚血性脳卒中に対する有効性、出血傾向、安全性および忍容性を考慮し、今後、同様の脳卒中患者を対象とした第III相試験を実施する予定です」と述べています。

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