サノフィがASCO2022年次総会で、AMEERA-4試験（NCT04191382）の最新結果を発表（アブストラクト528）しました。この試験は、閉経後のER+/HER2-原発性乳がん患者を対象とした術前治療オープン試験の発表です。AMEERA-3の失敗の後、AMEERA-4試験は自主的な試験の終了を発表しましたが、サノフィは、より大規模なAMEERA-6を開始、術前の治療としての最初のSERD薬を目指しています。しかしながら、術前治療環境でのSERDは、ロッシュ、イーライリリーも開発を進めており大詰めを迎えています。
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AMEERA-4試験中止も、大規模試験開始で目指す最初の術前乳がん治療のSERD
AMEERA-4は、ER+/HER2-原発乳がんの閉経後患者を対象に、サノフィ社のアムセネストラント(amcenestrant)またはレトロゾール(letrozole)の薬物学的活性を評価する術前ウインドー試験です。
アムセネストラント（サノフィ社）は、ERを拮抗・分解する最適化経口選択的ER分解薬（SERD）であり、ベースラインのESR1変異状態にかかわらず、ER+/HER2-進行乳がんの閉経後患者において、単独療法およびパルボシクリブとの併用で良好な予備安全性と抗腫瘍活性が確認されています。
AMEERA-4試験（NCT04191382）は、第II相術前治療機会試験で、バイオマーカーを評価したペア生検を用いて、2つの用量のアムセネストラントまたはレトロゾールの薬物学的活性を評価したものです。
ASCO 2022: AMEERA-4 試験の最新情報
AMEERA-4試験は、術後補助療法の開発を支持する有益なデータが得られたため、早期に治験が自主的中止されました。したがって、正式な統計比較は実施されませんでした。
無作為化された105人の患者（アムセネストラント400mg：n=34、アムセネストラント200mg：n=36、レトロゾール：n=35）のうち、95人が治療を受け、中央審査により治療前後のKi67が入手可能でした。
ベースラインの患者および腫瘍の特徴に大きなアンバランスは認められませんでした。Ki67減少の幾何学的最小二乗平均（LSM）推定値は、アムセネストラント 400mgで75.9%、アムセネストラント200mgで68.2%、レトロゾールで77.7%でした。
安全性に関しては、治療関連有害事象（TRAE）の発生率は、アムセネストラント 400 mgで21.2％、アムセネストラント200 mgで22.2％、レトロゾールで25.7％であり、アムセネストラント 400 mgとレトロゾールは、治療関連有害事象の発生率が低いことが示されました。
乳がん治療の選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）とは？
乳がんの中で、約8割が、HR+（ホルモン受容体陽性）の乳がんです。これは、がん細胞表面のホルモン受容体にエストロゲンやプロゲステロンといった女性ホルモンが結合、、がん細胞が増殖します。乳がんの治療として、この受容体の結合を阻害する抗エストロゲン約と、エストロゲンの分泌を抑える医薬品があります。HR+乳がんの薬物治療の中の一つにホルモン療法があり、進行や再発を防ぐ目的で多くの乳がん治療に使われています。患者が受ける治療で、治療期間も長期にわたります。
選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）
選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）は、抗エストロゲン薬の一つで、エストロゲンが結合する受容体を分解し、その量を減らす作用を持ちます。ホルモン療法を続けることで、エストロゲンとは別のがん細胞増殖因子がエストロゲン受容体を刺激するようになり、治療効果が得られなくなることが知られていますが、SERDは、ホルモン療法に耐性化した場合でも効果をあるとされています。
SERDとしてのアストラゼネカのフルベストラント（フェソロデックス）が承認されており、ブロックバスター医薬品の仲間入りをしています。しなしながら、フェソロデックスは、有効性はあるものの、筋肉内への投与が難しいという欠点があります。
より大規模な術前環境のAMEERA-6試験で目指す初の術前SERDの承認
AMEERA-4の新しい結果、薬物学的活性と安全性、および他の進行中のアムセネストラントの臨床試験に基づき、アジュバント環境において進行中の試験AMEERA-6（NCT05128773）において200mg QD用量が選択されました。AMEERA-3の失敗と、AMEERA-4を途中で中止し、より大規模なアジュバント環境でのAMEERA-6試験を開始するというサノフィの決定は、サノフィが迅速に動き、アジュバント環境での最初のSERDとすることを望んでいることを示しています。
続く他社の術前乳がん治療としてのSERD
術前治療での最初のSERDを目指すサノフィですが、他社の追随も激しくなっています。ロシュとイーライリリーもアジュバントでSERDを試験中です。ESR1領域でいくつかの新しい選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）が出現したことは、この患者集団に併用療法または単剤療法として広く可能性があることを示すものです。
さらに、この変異に対する早期介入は、将来的にテーラーメード治療へのパラダイムを生み出すのに間違いなく役立つと思われます。
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