イマラ社、鎌状赤血球症およびβサラセミアにおけるトビノトリンの開発を中止。株価34%下落

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イマラ社は、鎌状赤血球症(SCD)およびβサラセミアにおけるトビノトリン の開発を中止すると発表、同社の株価は34%も下落した。この決定は、IMR-687としても知られる経口PDE9阻害剤がこれらの適応症において臨床的有用性を示せなかった2つのフェーズIIb試験の中間解析が発表されたことを受けたものです。

Ardent試験では、約100名のSCD患者を対象に、1日1回投与のトビノントリン低用量または高用量、あるいはプラセボが無作為に投与されました。有効性の主要評価項目は、高用量投与群における血管閉塞性クリーゼ(VOC)の年換算発生率をプラセボと比較したものですが、イマラ社は、ITT(intent-to-treat)集団において「有意差はなかった」と述べています。VOCの中央値は、トビノントリン高用量投与群で年間1.89件、プラセボ群で年間2.02件で、その差は6.4%でした。

一定のベネフィット傾向は見られるが、統計的水準に達しない

さらなる分析で、イマラ社はトビノントリンの「VOCベネフィットの傾向」を確認したと述べています。特に、低用量トビノントリン群では、VOC率の中央値はゼロであった。さらに、初回VOCまでの期間の中央値も、低用量群はプラセボ群に比べ長く、より多くの患者がVOCフリーとなった。ただし、イマラ社は、これらの結果はいずれも統計学的に有意ではなかったと述べている。

また、ヘモグロビンF(HbF)反応については、高用量トビノトリン群、低用量トビノトリン群のいずれにおいても、プラセボと比較して「有意差は認められなかった」としています。HbF反応はもともとArdent試験の主要評価項目であり、年率換算VOC率は重要な副次的目標であったが、FDAの勧告を受けて、昨年、この2つの評価項目が入れ替わったとイマラ社は述べている。

輸血の有無にかかわらず有益性なし

一方、Forte試験では、約120名の成人βサラセミア患者を対象に、トビノトリンまたはプラセボの1日1回投与のいずれかに無作為に割り付けました。主要評価項目は、安全性と忍容性です。両コホートとも本剤の忍容性は良好で、有害事象により試験を中止したのは、輸血依存性サラセミア(TDT)患者8名(10.8%)、非輸血依存性サラセミア(NTDT)患者1名(3.3%)であったといいます。

また、本試験では、TDT患者における輸血負荷の軽減効果をプラセボと比較検討しましたが、プラセボと比較した場合、有意な効果は認められませんでした。NTDT患者については、HbFに対するトビノントリンとプラセボの効果を検討しましたが、こちらも総Hbを含むほとんどの疾患関連バイオマーカーに有意な改善は認められませんでした。 心不全の臨床試験は第2四半期に開始予定 同社CEO の Rahul Ballal氏 は、「今後は、駆出率維持型心不全(HFpEF)におけるトビノトリン開発や IMR-261 の臨床開発計画など、戦略的選択肢を検討する予定です。」と述べています。HbF反応はもともとArdent試験の主要評価項目であり、年率換算VOC率は重要な副次的目標であったが、FDAの勧告を受けて、昨年、この2つの評価項目が入れ替わったとImaraは述べている。

心不全の臨床試験は第2四半期に開始予定

CEO の Rahul Ballal は、”今後は、駆出率維持型心不全(HFpEF)におけるトビノトリン開発や IMR-261 の臨床開発計画など、戦略的選択肢を検討する予定です。” と述べました。同社は、45歳以上のHFpEF症状が持続する患者を対象に、PDE9の発現が豊富な患者を選択することに重点を置いて、トビノントリンの評価を行う第2相試験を開始する予定であるとしています。

一方、IMR-261は経口のNrf2活性化剤で、昨年の米国血液学会(ASH)で、SCDとβサラセミア症のマウスモデルで「有益な効果」を示唆する前臨床結果を発表しています。

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