バイオジェンとセージ・セラピューティクスは、大うつ病性障害（MDD）を対象としたズラノロン（Zuranolone）の第３相試験「CORAL」において、主要評価項目および主要評価項目を達成、投与3日目および2週間にわたるうつ症状の「迅速かつ統計的に有意な減少」を実証したと、水曜日に発表しました。セージ社のCEOであるBarry Greene氏は、「今年、早々に大うつ病の新薬承認申請を開始、後半に完了する予定です」と述べています。
ズラノロンとは？
ズラノロンは、次世代のGABAA受容体の陽性アロステリックモジュレーターで、現在、LANDSCAPEおよびNEST臨床プログラムの一部として、大うつ病および産後うつ病の後期開発段階にあります。バイオジェンは、2020年に875百万ドルの契約一時金を支払い、両疾患のほか、本態性振戦に対する別の化合物をセージ社と共同で開発することになりました。この提携は、最終的にセージ社にとってさらに16億ドルの価値がある可能性があり、バイオジェンは6億5000万ドルの株式も取得しています。日本においては、塩野義製薬が日本および韓国、台湾での販売権をセージ社から取得している。（塩野義、新抗うつ薬で販売権 日本、台湾、韓国で：産経新聞）
大うつ病、産後うつ病でローリング申請、両適応症での同時販売を目指す
昨年、両社は、大うつ病のズラノロンの承認を求めてFDAに申請したあとで、産後うつ病を対象で申請を行う計画を発表しています。その際の発表によると、まずは大うつ病性障害の治療薬として、1日1回、2週間投与する薬剤の承認申請を2022年後半に、その後、2023年前半に産後うつ病での申請を続いてローリング申請をする計画です。このことで大うつ病と産後うつ病の両方の疾患において、同時に販売をすることを目指しています。
計画発表の際の記事：ズラノロン、まず大うつ病対象で2022年FDA承認申請、産後うつ病でローリング申請。同時販売を計画
第３相「CORAL」試験
臨床試験CORALではは、17項目のハミルトンうつ病評価尺度（HAMD-17）の平均ベーススコア26.6～26.8の大うつ病成人440名を募集、参加者は、標準治療の抗うつ薬による非盲検療法を、ズラノロンまたはプラセボを併用し、毎晩1回、2週間にわたって受けるよう無作為に割り付けられました。本試験の主要評価項目は昨年末に変更され、15日目ではなく3日目にHAMD-17を評価するようになりました。
主要評価項目については、ベースラインからの総スコア変化がプラセボ群の-7に対し、ズラノロン群で-8.9また、主要な副次的評価項目である、2週間の治療期間中に抑うつ症状が有意に改善されたことも確認されました。治療期間中のHAMD-17スケールの平均変化点は、プラセボ群の-10.1点に対して、-11.7点でした。しかし、本薬は15日目までは「数値的優位性」のみを示し、42日目には「同等性」を示したと、両社は述べています。
WATERFALL試験の影響？
昨年、バイオジェンとセージは、第3相WATERFALL試験の結果を報告しました。ズラノロンは、2週間の治療で主要評価項目であるHAMD-17スコアの変化を達成したものの、効果の範囲と持続性に疑問があり、安全性についても懸念があるというものでした。投資家の反応により、Sage社の株価は当時20％近く下落し、最新の結果を受けて水曜日には17％もの暴落を記録しました。
不安レベルの高い患者における反応
一方、CORAL試験では、参加者の約半数を占める不安レベルの高いMDD患者のサブセットに対する効果も検証された。バイオジェン社とセージ社は、同じ主要評価項目を用いて、ズラノロンが「名目上の統計的有意差」をもって抑うつ症状を軽減し、3日目までにHAMD-17尺度のベースラインからの平均変化量が-9.3となったのに対し、プラセボ群では-6.0となったと発表しています。
2週間後の変化量は、それぞれ-11.7および-9.4でした。両社は、このデータについて、「これまで慢性的に（抗うつ薬を）投与されても反応性が低かったこの患者層に対するアンメットニーズに応える可能性を示唆するものである」と述べています。
安全性に関しては、CORALの被験者の大半が、軽度または中等度の重症度の治療上有害事象（TEAE）を経験したと、両社は述べています。有害事象による治療中止率は、ズラノロン群で6.6％、プラセボ群で3.7％でした。ズラノロン群で最も多く見られた有害事象は、18.4％が罹患した傾眠、めまい、頭痛でした。なお、本薬剤を服用した患者において、自殺念慮や自殺行動が増加したという証拠はなかったとしています。
参考資料
Sage Therapeutics and Biogen Announce the Phase 3 CORAL Study Met its Primary and Key Secondary Endpoints – Comparing Zuranolone 50 mg Co-initiated with Standard of Care Antidepressant vs. Standard of Care Co-initiated with Placebo in People with MDD
CORAL Study (217-MDD-305; NCT04476030) Topline Results:
Sage’s stock falls 11% on new clinical data for experimental depression drug
Biogen, Sage say study supports rapid effect of zuranolone in depression
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