2027年に胃がんの発症数は110万人に。治験からみる今後の治療薬の傾向は?

胃がんとは、胃の粘膜に発生するすべてのがんを指します。これらの癌の大部分(95%)は腺癌であり、さらに解剖学的な起源によって分類されます。最も明確な病因は、胃の噴門部(食道の入口を囲む胃の前縁)に発生する腺癌と、胃の他の解剖学的部位である胃底部、胃体部、幽門部、および肛門部に発生する腺癌との間に存在します。ほとんどの場合、胃腺癌は粘膜筋層および粘膜下層から始まり、その後、胃壁のより深い層に浸潤します。

データモニター社の胃がんに関する新刊レポート「Disease Analysis: Gastric Cancer」をご紹介します。
このレポートでは、胃がんに関しての疫学への考察、治療薬と開発品に関する詳細、そして行われている治験に関しての記載、さらに、胃がん領域で起こったイベントやアライアンスに関してまとめています。同社の疫学的洞察によると世界で胃がんの発生数は、今後も増加傾向で2027年には年間で110万人を超えるとしています。

疫学的考察:2027年には110万人が発症。高い東アジアでの発症

同社のレポートでは、2018年の20歳以上の成人における胃がんの罹患数は世界で100万件と推定しており、2027年には110万件に増加すると予測しています。世界における胃がんの診断の大半(66.1%)は男性であり、地域によって54.3%から68.3%の範囲となっています。

胃がんの主な病因は、特に貧しい国では、胃壁へのヘリコバクター・ピロリ菌の感染です。世界的にピロリ菌の感染率が低下していることから、今後の症例診断数にも影響を与える可能性があります。

胃がんの件数の約75%はアジアで占められています。特に東アジアでの発症率が高いことから、日本では胃がん治療が非常に大きな市場となっています。

胃がんの治療。日本での検診による早い胃がんの発見も高い再発率

早期の胃がんは無症状のことが多く、ほとんどの診断は進行してから行われますが、日本では例外的に、積極的な検診によって局所的に腫瘍が発見されています。

進行期には根治的な治療法がないため、ほとんどの国で胃がんの予後は悪く、5年生存率は世界で20%となっています。検診で早期の腫瘍が発見されることが多い日本でも、再発率は71.5%と比較的高い水準にあります。

HER2、PD-1、受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、ブランド薬とパイプライン薬の両方で最も一般的な分子標的です。しかし、治療の主流は依然として非標的化学療法であり、ほとんどの標的薬剤は、化学療法と並行して投与される1~2種類の治療法に限られています。

胃がんの治療と実施中の治験

血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)拮抗薬であるサイラムザは、ファーストライン治療への展開に失敗したものの、最近まで胃がんにおける最も成功した標的治療薬であり、二次治療での標準治療となっています。

免疫チェックポイント阻害剤、特にオプジーボとキイトルーダは、複数の治療法で開発が進められています。二つの治療薬は、KEYNOTE-811試験とCheckMate 649試験の成功を受けて、一次治療に最近使用できるようになりました。

トラスツズマブのバイオシミラーが登場

局在性疾患に対する標的治療薬はありませんが、オプジーボとキイトルーダは、この治療法を対象とした第3相試験が進行中です。一方で、トラスツズマブのバイオシミラーが登場し、ハーセプチンのシェアが急落しています。

ハーセプチンの後継となる次世代HER2抗体マルゲンザとエンヘルツ(抗体薬物複合体)が胃がんでも活用されており、 エンハーツは最近、日本と米国で発売されました。

後期開発段階にあるパイプラインの多くは、PD-1/PD-L1やRTKを標的としていますが、ゾルベツキシマブは全く新しい標的であるクローディン18を標的としています。さらに、パイプラインには免疫療法のtebotelimabは、PD-1だけでなくLAG3にも二重に特異的なデュアルアフィニティリターゲティング抗体(DART)です。

アンメットニーズの高いHER2陰性の胃がんを対象とした標的治療薬

最近まで、HER2陰性の胃がん(症例の約80%)の治療に使用できる標的薬はなく、この疾患領域で最大のアンメットニーズの1つとなっていました。その結果、オプジーボ、ヤーボイ、キイトルーダ、tislelizumab、bemarituzumab、zolbetuximabなどの複数の薬剤が、この治療法のために後期開発段階に入っています。

しばらくの間で最も高い効果を示したオプジーボのCheckMate 649試験

CheckMate 649のオプジーボと化学療法の併用療法は、HER2陰性の一次治療で効果を示した最初の、そして今のところ唯一の標的治療薬であり、米国では現在承認されています。CheckMate 649では、ヤーボイとオプジーボの併用療法も行われました。この併用療法はまだ結果が出ていませんが、他の固形がんの適応症では高い活性があることが知られており、胃がんにも同様の効果があることがわかれば、標準的な治療法になる可能性があります。

PD-1阻害剤の単剤療法に関する複数の第3相試験(KEYNOTE-062、KEYNOTE-061(キイトルーダ)、JAVELIN Gastric 100(バベンシオ)など)で見られた圧倒的な効果により、他のチェックポイント阻害剤の単剤療法の初期治療への導入が進まなかったことから、CheckMate 649はしばらくの間、ほぼ無敵の状態であると考えられます。

2023年発表のKEYNOTE-859の結果は?

KEYNOTE-062の結果が結論に至らなかったことから、HER2陰性疾患の初回治療におけるキイトルーダの承認は、キイトルーダと化学療法との併用を評価しているKEYNOTE-859にかかっていると考えられます(2023年完了予定)。

KEYNOTE-062は、キイトルーダの3次治療における早期承認のための確認試験としても機能しました。この結果、FDAのOncologic Drugs Advisory Committee(ODAC)は、この承認を取り消しました。(オプジーボが承認される前に治療を受けたため、ファーストラインでチェックポイント阻害剤の投与を受けられなかった患者のシーケンスを可能にするために、時差を設けていますが)

一方、KEYNOTE-811では、胃がんのファーストラインにおいて、PD-1抗体とトラスツズマブの併用療法がHER2陽性のファーストラインで有望な結果を示し、その後FDAに承認されたという、キイトルーダにとって良いニュースがありました。この市場は、オプジーボで治療を受けたHER2陰性の人々よりも小さいですが、それでも、トラスツズマブが最初に承認されてから10年以上にわたって全く変更されていない、HER2過剰発現の胃がんに対する第一選択の標準治療を改善する機会を提供しています。

その他進行中で注目の治験は?

現在、 エンハーツとTukysaについて、それぞれDESTINY-Gastric04とMOUNTAINEER-02という2つの試験が進行中で、エンハーツは治療歴の多い疾患で成功を収めています。エンハーツの胃がんにおける最初の承認をもたらしたDESTINY-Gastric01試験と同様に、これらのレジメンはトラスツズマブによる治療歴のあるHER2陽性腫瘍を対象としており、患者さんは2回連続して抗HER2治療を受けることができる可能性があります。

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