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6月7日、FDAが、臨床的有用性（臨床症状の悪化抑制）の予測可能性が高いバイオマーカーであるアミロイドβプラークの減少に対してのADUHELMを実証臨床試験のデータに基づいて迅速承認をした。このアドヘルム（アデュカヌマブ）と同様に、アルツハイマー病の主要バイオマーカーであるアミロイド脳プラーク減少を示している開発品は他にもあり、この承認の余波は大きな波紋を呼びそうである。

18年ぶりのアルツハイマー病治療薬の承認とのことで、アドヘルムの承認は大きな話題となっている。この承認では、メカニズム的なバイオマーカーを認めていることで、今後のアルツハイマー治療薬に関して大きく門戸が開かれたとも言える。ただ、アドヘルムに続く開発品は、真の意味での新規性はなく、規制面でのサポートも得られないかもしれないこともあり、アドヘルムほどの熱量は持つべきではなく、冷静さは必要です。

臨床症状の悪化抑制の予測可能性が高いバイオマーカー、アミロイドβプラークの減少

米国FDAは、ADUHELMの米国での早期承認を、脳内のアミロイドβプラークを減少させるバイオマーカーという証拠を挙げて正当化した。この新しいエンドポイントは、物議を醸す動きがあるが、いくつかの企業は急いで、自社のアミロイドベータMAbsの失敗した研究を調べているはずである。

2012年に中止をしたバピネウズマブ(Bapineuzumab)/ファイザー／ジョンソン・エンド・ジョンソン

ファイザー／ジョンソン・エンド・ジョンソンのバピネウズマブですが、いくつかの第3相試験に失敗して2012年に開発を中止していますが、発表されたデータを調べてみると、確かにバピネウズマブは脳のアミロイド負荷に効果があり、ある大規模試験ではプラセボに対して名目上の統計的有意性を示しています。

2つ目の試験でも、プラセボに対して数値的な差が認められましたが、これはp=0.159でした。NEJM誌に掲載された結果によると、残りの2つの第3相試験では効果が認められなかったものの、血漿中のアミロイドβがプラセボに対して強く増加したことから、少なくとも脳内のアミロイドが除去されたことが示唆されています。

Lilly社のソラネズマブ(solanezumab)とドナネマブ(donanemab）

Lilly社のソラネズマブは、12週から80週の間に血漿アミロイドβの上昇を促し、Expedition試験とExpedition-2試験では、脳脊髄液中のアミロイドβの減少において、プラセボに対して統計学的に有意な結果が得られましたが、Expedition-3では、既存のアミロイドプラークに対する効果は認められませんでした。

Lilly社は、ソラネズマブの開発の復活よりも、ドナネマブ(donanemab）に注力するでしょう。ドナネマブは、すでにこの脳内のアミロイドβプラークを減少というバイオマーカーに対して素晴らしい効果を示しています。しかし、これは比較的小規模な試験であり、同社は第3相プログラムを開始している。

ロシュ社の抗アミロイドβ抗体の開発

多くのアミロイドβを標的としたプロジェクトが、その言葉通りの結果を出していることは事実である。ロシュ社のクレネズマブ(Crenezumab)だけが脳内アミロイドベータ活性の証拠を欠いているように見えるが、これは2019年にCread試験とCread-2試験が急遽中止された後、発表されたデータがないためであるといえる。

同社のガンテネルマブ(Gantenerumab)も、高用量でのオープンラベルの延長で、第3相試験ではないにもかかわらず、アミロイドベータを低下させることが示されている。注意点としては、このバイオマーカーの測定方法が異なるため、アドヘルムのラベルに記載されている効果との直接比較が難しいことが挙げられる。

注目される今後の試験結果とバピネウズマブの米国特許切れ

Evaluate Pharma社によると、上記の抗アミロイドβ抗体の動きに加え、今後発表されるであろう試験結果とバピネウズマブの特許状況に注目が必要としている。

今後、記憶喪失患者を対象としたsolaのA4試験や、早期アルツハイマー型認知症を対象としたエーザイ/バイオジェンのlecanemabの試験であるClarity ADが来年中に終了する可能性があり注目されます。さらに、バピネウズマブの主要な米国特許が今年から切れることにも注目が必要です。

数年間のデータ独占権の恩恵を受けることができますが、正式な知的財産権がないことは、アドヘルムの年間費用が56,000ドルであることに悩む医療機関にとっては興味深いことでしょう。近年、EQRX社とCoherus社の少なくとも2社が、低価格の医薬品を発売することを目的として設立されています。まだまだ目が話せない状況が続きそうです。

関連情報

Why not bapineuzumab?/Evaluate Pharma