キュリス(Curis)社は、急性骨髄性白血病(AML)またはハイリスクの骨髄異形成症候群（MDS）患者を対象とした、低分子IRAK4阻害剤CA-4948の第I/II相試験における良好な臨床試験結果を発表、この発表後、同社の株価は65％も上昇しました。この新しい試験結果は、来月初めに開催される欧州血液学会（EHA）で発表される予定です。
同社のCEOであるJames Dentzer氏は、今回の結果について以下のように述べています。
本試験によって、CA-4948が、安全性が高いことに加えて、高齢者の白血病芽球を減少させる可能性があり、血液学的にも早期に回復するという結果が導かれました。この結果は、昨年末に報告した予備的な知見と一致しています」
現在実施中の試験では、CA-4948単剤の1日2回の経口投与について、200mg、300mg、400mg、500mgの用量レベルのコホートを28日サイクルでの連続投与を評価しています。2月8日の時点で、高リスクのMDS患者8名とAML患者7名を含む15名の患者がエンロールされています。患者は中央値で2種類の治療歴があり、ほとんどの患者はベースライン時に輸血依存症でした。治療期間は1カ月未満から最長7カ月で、現在も患者のエンロールメントは継続されています。
血液学的回復に関するデータ
治験において、奏効反応を示した患者では造血機能の回復兆候が見られました。寛解は4例で、そのうち1例は造血機能が完全に回復した完全寛解でした。1例は造血機能の回復は不完全ではあるののの微小残存病変が陰性の寛解、2例は骨髄における寛解でした。また、SF3B1またはU2AF1スプライセオソーム変異を有する患者が3名いましたが、全員が骨髄寛解を達成しました。
ベースライン時に胚芽数が増加していた9名の評価対象患者のうち8名において、すべての試験用量レベルで骨髄胚芽数の減少が認められました。さらに、Curis社によると、CA-4948は、AML細胞株においてAbbVie社のVenclyxto（venetoclax）およびazacitidineとの併用により、「相乗的な抗白血病活性」を示したとのことです。また、CA-4948は全般的に安全で忍容性があり、グレード3のめまいのために1例が治療に関連して用量を減らしたものの、毒性に関連する中止には至らなかったと述べています。FDAは最近、CA-4948をAMLおよびMDSの治療薬としてオーファンドラッグに指定しています。
オンコロジー領域での開発に注力するキュリス社
キュリス社は、がん治療のための革新的な治療薬の開発に注力しています。2015年、キュリス社はオンコロジー分野でAurigene社と提携で、同社は、VISTA/PDL1拮抗薬CA-170、TIM3/PDL1拮抗薬CA-327、およびIRAK4キナーゼ阻害薬CA-4948など免疫チェックポイントの経口低分子拮抗薬の独占ライセンスを取得しています。
また、キュリスはImmuNext 社と抗VISTAモノクローナル抗体CI-8993の共同開発を行っており、現在、固形がん患者を対象としたフェーズ1試験が進行中です。また、ジェネンテックとロシュが進行性基底細胞腫の治療薬として同社オリジナルのErivedgeを販売しています。
CA-4948は現在、非ホジキンリンパ腫の患者を対象に、単剤およびBTK阻害剤イブルチニブとの併用で、第1/2相TakeAimリンパ腫試験が実施されています。また、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群を対象とした第1/2相TakeAim白血病試験を実施中、FDAから希少疾病用医薬品に指定されています。(詳細は、キュリス社のウェブサイトで www.curis.com)
低分子IRAK4阻害剤CA-4948について
IRAK4は、癌に対するT細胞免疫機能を抑制しているNF-kB経路と複数のチェックポイントリガンド、抑制性ケモカイン/サイトカイン、およびヒアルロン酸合成酵素の産生を制御します。IRAK4を標的とすることで、免疫抑制性の腫瘍微小環境を克服、チェックポイント免疫療法への反応を促進できることが期待されている。遺伝子マウスモデルにおいて、膵臓がんの免疫療法反応を改善する手段として、CA-4948の研究が検証されている。
IRAK4は、Toll-like receptor（TLR）およびinterleukin-1 receptor（IL-1R）シグナル伝達経路において必須の役割を果たし、AMLおよびMDS患者では頻繁に制御異常が発生します。IRAK4のロングフォーム（IRAK4 -L）が癌化し、AMLおよびMDS患者の半数以上で優先的に発現していることが最近の研究で明らかになっています。IRAK4 -Lの過剰発現は、SF3B1やU2AF1などの特異的スプライソソーム変異を含む様々な要因によって引き起こされると考えられています。
CA-4948への期待を再び高めますが、それはまだ初期の段階です
昨年12月、6人の患者の治験結果により、同社の株価は5倍以上に上昇、今回の結果でさらに3人の患者で得られた結果により、同社の時価総額は66％増加しました。これにより、経口Irak-4阻害剤CA-4948の可能性へ大きな期待が高まっています。
しかし、CA-4948はまだ初期の段階であることを忘れてはなりません。EHAの抄録に記載されているデータは、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群の患者を対象とした第1/2相試験によるもので、評価可能な9人の被験者のデータです。
対象となった患者は、CA-4948単剤療法で、200mg、300mgまたは400mgを1日2回投与され、うち、2人が完全奏効、2人が骨髄完全奏効を示しました。横紋筋融解および失神というグレード3の有害事象が2件発生したため、500mgの1日2回投与を見合わせています。非ホジキンリンパ腫を対象とした試験において、400mgの1日2回投与で横紋筋融解症が発生したことを受けて、横紋筋融解症に注意していたがAML/MDSでの低用量投与では問題ないと考えているようです。
同社は、どの用量で第2相試験に移行するかを検討していますが、どの用量でCRが得られたかについては、EHAで発表するとし、詳細はまだ明らかにしていません。
スプライソゾーム変異、併用療法、非ホジキンリンパ腫
どのような患者を対象とするかについて、スプライソゾーム変異を有する患者群が単剤療法に適した集団ではないかと考えています。データセットには3名の患者が含まれており、全員が骨髄性CR以上を達成ています。また、CA-4948の併用療法の評価も計画しており、AMS/MDLの患者に適していると考えています。
併用療法に関しては、CA-4948とAzacitidineまたはVenclextaの組み合わせを含む第1/2相試験を拡大しています。また、この試験では、スプライソゾームおよびFlt3の変異がある患者とない患者に焦点を当てた4つの新しい単剤療法コホートを実施する予定です。
非ホジキンリンパ腫では、併用療法が明らかに前進しており、フェーズ1/2試験ではCA-4948とImbruvicaの併用療法が行われています。また、低リスクのMDS患者を対象にCA-4948を評価する医師主導の試験も行われています。
多くのIrak-4阻害剤は自己免疫疾患を対象として開発が進められており、癌領域としては、同社は大きくリードしています。
抗Vistaモノクローナル抗体CI-8993、CA-4948に続くか？
現在、時価総額が約15億ドルのキュリス社は、CA-4948に多くを託していますが、他の化合物はどうでしょうか？いくつかの化合物の試験結果はあまり思わしくなく開発が止まっているものもありますが、次に期待がかかっているのが抗Vistaモノクローナル抗体CI-8993です。今年後半に固形腫瘍を対象とした第1相データが発表される予定です。
| キュリス社の開発パイプライン | |||
|---|---|---|---|
| 化合物 | 作用機序 | 対象疾患 | ステータス |
| CA-4948 * | IRAK-4阻害剤 | AML /高リスクMDS、+ /-アザシチジンまたはベネトクラクス | Ph1 / 2、単剤療法データが報告 |
| NHL +イブルチニブ | Ph1 / 2、単剤療法データが報告 | ||
| 低リスクMDS | Ph2ルーカス試験は2021年2月に開始されました^ | ||
| CI-8993 ** | 抗ビスタ抗体 | 固形腫瘍 | Ph1 はH2’21の初期データを報告します |
| フィメピノスタット | HDAC / PI3K阻害剤 | 未定 | DLBCLのPh1試験+ベネトクラクスは2020年3月に中止。将来の研究を評価するとのコメント |
| CA-170 * | PD-L1 /ビスタ阻害剤 | 未定 | 中皮腫で結果を出せず、将来の研究を評価するとのコメント |
| CA-327 * | PD-L1 / Tim3阻害剤 | PDL1 / TIM3を発現する癌 | 前臨床 |
| * Aurigeneからライセンス供与されたIP ** ImmunextからIPをライセンスするための排他的オプション。^UniversitätLeipzigが後援。出典：Evaluate Pharma、clinicaltrials.gov、会社のプレゼンテーションを翻訳、編集 | |||
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